1 純蒸汽滅菌
生物制藥用純化水系統(tǒng)應(yīng)首選純蒸汽滅菌，這種方法消 毒效果最可靠，但管道系統(tǒng)及貯罐需耐壓。
（1）制藥用水管道進(jìn)行純蒸汽滅菌時(shí)，純蒸汽 壓力為 0.2 MPa；純蒸汽剛開(kāi)始以流通蒸汽形式從罐 底閥后進(jìn)入系統(tǒng)（回水管路上裝有恒壓閥時(shí)），置換 出管路系統(tǒng)中的空氣（由呼吸過(guò)濾器排出），一段時(shí) 間后開(kāi)啟罐底閥，置換出罐內(nèi)空氣，再關(guān)閉呼吸過(guò) 濾器，密閉系統(tǒng)內(nèi)壓力及溫度均開(kāi)始上升，通過(guò)人工在各使用點(diǎn)及最低點(diǎn)微啟閥門排凝結(jié)水。
（2）當(dāng)管道內(nèi)溫度升至 121℃時(shí)開(kāi)始計(jì)時(shí)，滅 菌 35 min。滅菌指示帶應(yīng)變色，否則須重新滅菌。
（3）滅菌后若水系統(tǒng)不立即使用，應(yīng)對(duì)系統(tǒng)充 氮或充壓縮空氣保護(hù)，避免冷凝形成真空可能帶來(lái) 污染。
（4）貯罐等容器設(shè)備，在純蒸汽滅菌前應(yīng)進(jìn)行 清洗，滅菌后若過(guò)夜后使用，在使用前應(yīng)用注射用 水再次淋洗。
（5）對(duì)于裝在注射用水系統(tǒng)用于自動(dòng)排凝結(jié) 水的疏水器要求為：熱動(dòng)力型帶溫度檢測(cè)， 316 或 316L 不銹鋼制造，具有衛(wèi)生接口和自排功能。
（6）用于純蒸汽消毒的管路貯罐應(yīng)有良好的保 溫設(shè)施，避免死角和積水。通常 WFI 系統(tǒng)除閥門 外全程保溫， PW 系統(tǒng)（熱力滅菌方式）除凈化區(qū) 內(nèi)管路外全程保溫。潔凈區(qū)內(nèi)管道保溫層外殼應(yīng)有 304 保護(hù)外殼。
2 巴式消毒滅菌
巴式消毒主要用于純化水管路系統(tǒng)，在循環(huán) 回路上安裝換熱器或貯罐帶夾套，將純化水加熱到 80℃以上（以最難溫升處達(dá)到 80℃開(kāi)始計(jì)時(shí)），維 持 1 h，即可達(dá)到預(yù)定要求，關(guān)鍵在于管路要有加溫 保溫裝置(加熱量 > 散熱量)，保證滅菌溫度和時(shí)間。輸送泵、傳感器等也應(yīng)耐受 80℃以上熱水。
3 過(guò)熱水滅菌
過(guò)熱水滅菌過(guò)程與巴式消毒滅菌類似，區(qū)別在于加熱開(kāi)始前，系統(tǒng)內(nèi)用過(guò)濾的氮?dú)饣驂嚎s空氣充 壓至約 0.25 MPa，然后將系統(tǒng)水溫加熱到 125℃， 持續(xù)一段時(shí)間，然后冷卻排放，系統(tǒng)用過(guò)濾的氮?dú)?或壓縮空氣充壓保護(hù)。
4 臭氧消毒滅菌
臭氧消毒分兩種；一是對(duì)水的消毒，當(dāng)其濃度 達(dá) 0.3 mg/L 時(shí)，只要 0.5~1 min 即達(dá)到致死細(xì)菌效果。二是對(duì)空管路消毒，原理雷同空氣凈化原理。
使用臭氧水消毒并在用水前開(kāi)啟紫外燈減少臭 氧殘留，是制藥用水系統(tǒng)、尤其是純化水系統(tǒng)消毒 的常用方法之一。
產(chǎn)生臭氧的方法是用干燥空氣或干燥氧氣作原 料，通過(guò)放電法制得。另一個(gè)生產(chǎn)的臭氧的方法是 電解法，將水電解變成氧元素，然后使其中的自由 氧變成臭氧。使用電解系統(tǒng)生產(chǎn)臭氧的主要優(yōu)點(diǎn)是：沒(méi)有離 子污染；待消毒處理的水是用來(lái)產(chǎn)生臭氧的原料， 因此沒(méi)有來(lái)自系統(tǒng)外部的其他污染；臭氧在處理過(guò) 程中一生成就被溶解，即可以用較少的設(shè)備進(jìn)行臭 氧處理。若在加壓條件下，可生產(chǎn)出較高濃度的臭氧。 經(jīng)臭氧消毒處理過(guò)的水在投入藥品生產(chǎn)前，應(yīng)當(dāng)將 水中殘存（過(guò)剩）的臭氧去除掉，以免影響產(chǎn)品質(zhì)量。臭氧的殘留量一般應(yīng)控制在低于 0.0005-0.5 mg/L 的 水平。在制藥工藝應(yīng)用最廣的方法是以催化分解為 基礎(chǔ)的紫外線法。具體做法是在管道系統(tǒng)中的第一個(gè)用水點(diǎn)前安裝一個(gè)紫外殺菌器，當(dāng)開(kāi)始用水或生產(chǎn)前，先打開(kāi)紫外燈即可。
5紫外線消毒
紫外線有一定的殺菌能力，通常安裝在純化水 系統(tǒng)中用于控制微生物的滋生，延長(zhǎng)運(yùn)行周期，另在臭氧滅菌系統(tǒng)中可用于殘余臭氧的分解。
6.糾偏
歐美藥典均設(shè)立了注射用水 ( 包括純化水 ) 的警 戒水平和糾偏限度的監(jiān)控措施，其目的是建立各種 規(guī)程，以便監(jiān)控結(jié)果顯示某種超標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可實(shí)施 這些規(guī)程，從而確保制水系統(tǒng)始終達(dá)標(biāo)運(yùn)行，生產(chǎn) 出合格的水，它可被理解為制藥用水系統(tǒng)的“運(yùn)行 控制標(biāo)準(zhǔn)”，體現(xiàn)了動(dòng)態(tài)管理的基本思想。所謂警戒水平是指微生物某一污染水平，表明系統(tǒng)有偏離正 常運(yùn)行條件的趨勢(shì)，警戒水平的含意是報(bào)警和提醒 注意，通常屬企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，尚不需采取糾正措 施；而糾偏限度是指微生物污染的某一限度，監(jiān)控 結(jié)果超過(guò)此限度時(shí)，表明系統(tǒng)已偏離了正常的運(yùn)行條件，需立即采取糾偏措施，使系統(tǒng)回到正常的運(yùn)行狀態(tài)。
應(yīng)當(dāng)指出，警戒水平和糾偏限度一般應(yīng)根 據(jù)所積累的足夠多的數(shù)據(jù)，從對(duì)技術(shù)和產(chǎn)品的綜合 考慮，建立在工藝和產(chǎn)品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的范圍之內(nèi)。因此， 超出警戒水平和糾偏限度并不意味著整個(gè)工藝過(guò)程 已危及產(chǎn)品質(zhì)量，因?yàn)樗呀?jīng)考慮了產(chǎn)品的安全因 素，但這也并不是說(shuō)水監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)超標(biāo)不影響產(chǎn)品出 廠，因此可以放任注射用水系統(tǒng)在超過(guò)糾偏限度條件下運(yùn)行，那不僅違背了設(shè)定限度的初衷，而且也從根本上違背了GMP 的準(zhǔn)則。因此，一旦發(fā)現(xiàn)監(jiān)控 狀況出現(xiàn)偏差，即應(yīng)調(diào)查原因，采取有效措施，使 系統(tǒng)始終處于適當(dāng)?shù)氖芸貭顟B(tài)，生產(chǎn)出符合質(zhì)量要 求的制藥用水。
一般認(rèn)為合適的糾偏限度為：純化 水為 100CFU/ ml ，注射用水 10CFU/100ml (USP24)， 其中 CFU 為菌落數(shù)。另外常規(guī)定連續(xù)三次超過(guò)警戒限度視為超過(guò)一 次糾偏限度。 制藥用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)，生產(chǎn)，法規(guī)要求三者之間 的關(guān)系可見(jiàn)圖 6： 由此可見(jiàn)，優(yōu)良的設(shè)計(jì)會(huì)給生產(chǎn)、運(yùn)行、維護(hù)、 驗(yàn)證帶來(lái)極大的便利，反之，則造成質(zhì)量事故和極 大的浪費(fèi)。
